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撰文 | 郭晓强2020年12月起，英国、加拿大、美国等国家相继同意了辉瑞制药与德国BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗紧迫运用，人们总算看到了完毕全球新冠疫情的希望。与其他疫苗比较，mRNA疫苗具有许多长处：首要是安全性高，mRNA不具备感染性，也不用整合到基因组，其在体内寿数可根据需求经过体外操作来完成（防止长时间停留带来损害）；第二是免疫性好，现在的mRNA疫苗已较为安稳，可在细胞内进行高效表达产生蛋白质，发动高效免疫应对反响；第三，量产敏捷，mRNA体外制备技能十分老练，可根据需求快速、快捷地制备出很多疫苗。跟着全世界的目光集合在新冠mRNA疫苗上，这项技能背面从前默默无闻的要害科学家也浮出水面，承受各大媒体的采访。她便是来自匈牙利的女生物化学家卡里科（Katalin Karikó），本年68岁了。卡里科在宾州家中作业。from STAT一
没有回头路1955年1月17日，卡里科出生于匈牙利东部小镇小新萨拉什（Kisújszállás）一间烧着木屑炉子的小屋。仔细检查父亲每日屠宰的猪，便是她的科学启蒙课。1973年，卡里科考入匈牙利名校塞格德大学（University of Szeged），义无反顾地挑选了理科。在大学里，她榜首次在一场学术报告里听说了信使RNA（mRNA），它携带着DNA中的遗传信息，直接辅导蛋白质的组成，承担着“传讯者”的人物。卡里科对这种奇特的分子产生了稠密的爱好。1978年，她挑选攻读博士学位，要点研讨mRNA的运用。20世纪七十年代，基因工程诞生，不久基因医治的概念也应运而生，但这些操作均是以DNA为方针，而卡里科却以为mRNA更有出路。结业后，她挑选了进入匈牙利科学院塞格德生物中心（Biological Research Centre, Szeged）生物物理研讨所。其时，许多人博士结业后去美国留学进修，但卡里科对此并不动心，她以为国内相同能够完成自己的希望。惋惜的是，卡里科这个美好希望于1985年幻灭了，她被单位辞退了。多年后，卡里科在一次承受采访时曾表明，假如她持续留在匈牙利国内，很有或许成为一个充溢诉苦的、平凡的科研人员。无路可退的卡里科不得不重新开端找作业。一开端她想在欧洲找个职位，但终究，她只能远赴大西洋对岸的费城。在那里，美国天普大学（Temple University）为她供给了一个博士后职位。其时没有手机、没有信用卡，配偶两人带着年仅两岁的女儿，踏上了异国他乡。政府不允许兑换超越100美元的现金，他们就在暗盘卖掉了车，把900英镑缝在女儿的泰迪熊里悄悄带出境。卡里科说：“咱们没有回头路。咱们在那里举目无亲。”1985年，卡里科在美国天普大学（Temple University）重启科研路途。惋惜的是，首站并不顺畅。四年后，她与导师产生了一次抵触，首要原因仍是两人对待mRNA观念有差异。像其时的许多科研作业者相同，导师也不看好mRNA的研讨。1990年，卡里科参加宾夕法尼亚大学。这时，一项最新进展进一步坚决了她展开mRNA运用的决计。二
或许我不行优异，不行聪明1990年，威斯康星大学一个研讨小组初次将mRNA注射到小鼠体内（doi: 10.1126/science.1690918），并检测到了相应的蛋白表达；两年后，另一个研讨小组进一步在大鼠中证明，体外注入的mRNA表达出的蛋白还具有生理活性。假如这两个成果树立，就意味着选用病原体要害蛋白的mRNA，也会产生病毒蛋白，并激起免疫应对，然后发挥疫苗的效果。这个逻辑推理很简单取得，可是许多科学家对此并不看好。由于这么做存在许多现实问题，用mRNA做疫苗至少有三大缺点：安稳性差（现在这个问题仍然存在）、体内功率低下和激起机体先天免疫体系（引起严峻炎症反响，导致动物当即逝世）。在许多科学家看来，这些困难都是难以逾越的科学间隔，尤其是第三个缺点，或许终究都难以搞定。这种费力不讨好的工作天然没几个人乐意做，再说传统的疫苗制备战略已足足够用，何须舍近求远？“干流观念”势必会影响一个范畴的展开。许多mRNA研讨的大牛都退避三舍，不再提重用mRNA做疫苗这码事，范畴内默默无闻的新兵遇到的阻力也就可想而知。进入宾夕法尼亚大学的当年，卡里科就提交了基金请求，想测验选用mRNA开发疫苗。在这样的干流布景下，请求失利了。但是没想到，随后几年，年年请求，年年被拒，竟达八年无法为这一课题请求到基金。她回想说，“我每天晚上都在写基金、写基金、写基金，成果每次都被打回来、打回来、打回来。”你有千条妙计，我有一定之规；任你说得不着边际，我就不给你基金。这一今日看来并不怎样“犯上作乱”的主意，同行专家便是不予经过。2004年诺贝尔化学奖得主赫什科（Avram Hershko）就以为，专家总是故步自封，许多观念不值得承受（由于泛素加热后仍坚持活性，由此他们确认泛素不或许是蛋白质）。老板们总算看不下去了。1995年，来到宾大的第六年，卡里科迎来了降级降薪。她回想到，她其时刚刚做出一些重要的发现，校园把她轰出了试验室，在动物房边上给她组织了一个小房间工作做试验。更惨的是，这个节骨眼，她又被确诊出癌症，需求进行两次手术，而她的老公由于签证问题不得不停留在匈牙利，长达半年无法返美。她只能一边承受医治，一边照料孩子。一般人有此遭受，早就脱离学术界了，但卡里科仍是熬了下来：“我想过去其他当地，研讨其他东西。我还想过或许是我不行优异，不行聪明。我尽力压服自己：万事现已俱备，我只需求把试验做得更美丽就行了。”走运的是，卡里科终究康复了，并持续展开自己的试验。由于各方约束，干事可谓寸步难行。没经费订杂志，为了看到最新的论文，她还得去复印。在1997年一次复印时，卡里科结识了刚到宾大不久的免疫学家韦斯曼（Drew Weissman）。韦斯曼对卡里科的主意很感爱好，决议赞助她持续展开研讨，她的项目也正式成为“韦斯曼-卡里科项目”。卡里科其时的境遇可说降到了冰点，待遇比技能员都要低，韦斯曼的协助可谓是济困扶危，不仅仅是资金支撑，相同重要的还有精力鼓励。三
山穷水尽，再起波澜卡里科的研讨逐步有所起色。1998年，期盼已久的基金总算得到批复，虽然只要戋戋10万美元，但至少是一个好的开端。第二年，又取得100万美元赞助。卡里科和韦斯曼参议后达到一起——需求首要处理mRNA运用的安全性问题，也便是了解mRNA诱发机体炎症反响的原因。上世纪九十年代，先天免疫机制的阐明拓宽了人们对免疫体系的知道。1998年，美国免疫学家巴特勒（Bruce Beutler）发现树突细胞等免疫细胞的外表存在Toll样受体 (TLR) 宗族，能辨认细菌成分（如脂多糖），两者结合就会激活并发动先天免疫应对，巴特勒也由于这一发现共享2011年诺贝尔生理学或医学奖。卡里科估测，mRNA注射到动物体内诱发炎症，或许是由于它们可被TLR分子辨认。为验证自己假说的正确性，卡里科首要树立一个体外体系模仿炎症反响，运用人工组成的mRNA直接处理细胞，的确激活了免疫应对，开释出很多免疫因子。进一步研讨发现，多种TLR分子（包括TLR7,8等）的确能够辨认体外注入的mRNA。2004年，卡里科完成了一个要害试验。她从哺乳动物和细菌中直接提取mRNA，并用它们处理细胞，成果发现哺乳动物mRNA基本不激活免疫应对 (线粒体mRNA在外)，而细菌mRNA则诱导细胞因子的开释，这一成果阐明，诱发免疫应对的原因不在mRNA本身，而应该在其结构差异。其时已知，哺乳动物mRNA存在广泛的碱基润饰现象，而细菌等原核生物则一般不存在这一现象（与体外组成的mRNA相似）。所以，卡里科对体外组成的mRNA也进行了碱基润饰，成果使免疫应对才能大大削弱（后来动物试验也证明润饰后的mRNA不再产生严峻炎症反响）。其实，哺乳动物辨认非润饰mRNA（外源物成分），但对润饰mRNA视若无睹的才能恰恰是免疫体系的基本特征——区别“非我”，也是机体对本身的维护。这一发现意味着，mRNA体内运用的安全性得到了有用处理（经过体外碱基润饰来完成）。卡里科进一步研讨还发现，体外组成的mRNA一般会污染一定量的双链RNA，而双链RNA也会引发免疫应对，因而她对开端组成的RNA进行纯化，除掉双链RNA。这种操作一方面减少了炎症产生，更重要的是极大增加了mRNA在体内的蛋白生成功率，然后处理mRNA运用过程中功率低下的难题。卡里科共宣告70多篇论文，绝大多数聚集于mRNA体外制备办法的改善和完善，处理实践运用过程中面对的许多问题。2006年，卡里科和韦斯曼请求了榜首个mRNA相关专利——含润饰核苷酸的mRNA制备及运用，首要触及无免疫原性、包括核苷酸润饰等特性的mRNA（专利号：US 8278036）。迄今为止，她已具有十几个专利，悉数围绕着mRNA制备办法的改善、实用化操作和运用。当年，她与人和协作一起树立了一家生物技能公司——RNARx，测验开发mRNA药物（首要开发医治贫血的EPO mRNA），但公司最总算7年后封闭。卡里科希望的mRNA运用热潮并未呈现，商场对这项研讨并不热心，因而也少人问津。2010年，起色再次呈现。正在斯坦福大学做博士后的罗西（Derrick Rossi）发现了卡里科的文章，并敏锐意识到这一办法的巨大运用潜力。他树立了一家生物技能公司——也便是Moderna，运用mRNA开发疫苗和药物。与此同时，卡里科也将自己的技能转让给德国一家新式生物技能公司BioNTech。彼时，BioNTech还蜗居在德国美因茨大学（Mainz university）的校园内，连公司网站都没做起来。2013年，卡里科与宾夕法尼亚大学又产生一次不愉快，校方回绝康复她1995年降薪的教师职位，又在知识产权许可上与她产生分歧（宾大将知识产权卖给了另一家公司）。终究，卡里科挑选辞去职务，参加BioNTech并担任高档副总裁。校方对卡里科极尽尖刻，称BioNTech是一家连网站都不存在、名不见经传的小公司，暗示卡里科的挑选毫无价值。跟着mRNA技能在运用过程中的进一步改善，两家公司间隔真实的商场成功越来越近。2017年，Moderna开端开发寨卡病毒mRNA疫苗；2018年，BioNTech与辉瑞公司协作开发流感mRNA疫苗，测验从试验室走向运用。但商场仍不配合，投资者对mRNA疫苗运用远景并不看好，两家公司只能 “艰难度日”。在这缄默沉静苦闷的研讨岁月中，比卡里科知名更早的是她的女儿祖萨娜·弗朗西亚（Zsuzsanna Francia）。或许是承继了母亲坚忍不拔的精力，祖萨娜在2008年北京奥运会和2012年伦敦奥运会上接连夺得了划船比赛冠军。2012年伦敦奥运会，卡里科配偶恭喜女儿攫取奥运金牌。Katalin Kariko供图
四
完美救赎2020年头，新冠肺炎爆发，新冠病毒延伸全球。1月11日，我国疾控中心张永振研讨团队在病毒学网站（virological.org）发布了新式冠状病毒全基因组序列。序列刚刚揭露，欧美的制药公司就开端研讨mRNA疫苗即将运用的序列。1月13日，序列确认，Moderna开端制造mRNA。后来的工作，咱们都知道了。在全球多国参加的新冠疫苗开发比赛中，mRNA疫苗的优势（研制时间短）充分体现，在得到新冠病毒刺突蛋白（S）mRNA信息基础上，快速敞开规划、制备、动物试验、临床试验等过程。11月9日，辉瑞与BioNTech联合宣告，根据Ⅲ期临床成果，其研制的新冠疫苗mRNA BNT162b2有功率超越90%（终究数据显现有功率可达95%）；一周后，Moderna宣告，其开发的mRNA疫苗mRNA-1273有功率也挨近95%。当卡里科听到BioNTech三期临床振奋人心的成果后，她的榜首反响是：“得救了！我拼命地吸气，我太振奋了，我真怕我死了……”悬了良久的心总算能够得到少许歇息。卡里科希望mRNA疫苗能在随后新冠肺炎防备方面发挥重要效果，并希望mRNA技能能在更多疾病医治方面得到广泛运用。现在现已是哈佛大学干细胞研讨所教授的罗西以为，假如mRNA疫苗终究在新冠肺炎疫情方面发挥了要害性效果，卡里科和韦斯曼肯定配得上诺贝尔化学奖。此刻距卡里科开端开端研讨mRNA已有四十多年，间隔她的要害技能打破也有了十五年。来历：“返朴”微信大众号
脱离匈牙利自食其力，要想成功，有必要为咱们的日子、咱们的生计和咱们的成功不懈尽力。恭喜她成为2023年诺贝尔生理学或医学奖得主！撰文 | 郭晓强2020年12月起，英国、加拿大、美国等国家相继同意了辉...
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